β-地中海贫血（以下简称“β-地贫”）是由血红蛋白基因缺陷引起的遗传性血液疾病，据统计，世界范围内，每年约有26000例输血依赖型β-地中海贫血患儿出生1，我国广西、广东、福建等地是β-地贫高发地区。长期以来，大部分输血依赖型β-地贫患者只能采用输血和祛铁治疗，患者不仅面临着血源紧张、血制品供应不稳定等多重困境，且长期输血可导致铁超负荷和潜在感染风险，使得患者终身输血难以保障，治疗现状亟待改善。
2022年1月25日，全球首个且目前唯一的针对β-地贫无效造血的创新药物——罗特西普在中国获批，用于治疗需要定期输注红细胞且红细胞输注≤15单位/24周的β-地中海贫血成人患者。历经临床“锤炼”，在各方共同努力和众多β-地贫患者的殷切期盼下，罗特西普即将迎来国内上市。值此之际，医脉通特邀全国政协委员、中华医学会血液学分会主任委员、苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授，立足β-地贫诊疗现状、防控情况、创新治疗等，分享对我国新时代β-地贫防控新思考。
曙光初现，创新药物有望“利”克地贫难题
在传统治疗方案中，部分β-地贫患者长期依赖输血。我国存在血源紧张、血制品供应不稳定、铁过载等多重困境，数据显示，高达26.5%的患者曾因血源问题而中断输血2；铁过载是输血相关的严重并发症，在世界地贫领域都属于棘手难题（见表1），可能导致心脏、肝脏、胰腺等各器官损伤甚至衰竭。造血干细胞移植是目前唯一可根治的治疗手段，但存在配型成功率低、有年龄限制等问题。脾切除术可在短期内提高血红蛋白水平，但逆转了脾清除体内病理性红细胞的作用，所以会导致脾切除术患者血管疾病发生风险增加。
表1世界β-地贫输血相关铁过载发生情况1
基于目前我国地贫治疗现状，患者尤其是成人患者对新药、新治疗手段的需求日益增加。吴德沛教授表示：“尽管我国在地贫基因筛查预防、造血干细胞移植等方面取得了积极进展，但β-地贫患者治疗需求随着中国地贫防治事业的不断发展也逐步提高，成人β-地贫患者仍面临多重困境，如终身输血难以保障、心理和经济负担不断加重等。因此广大患者对于创新药物的需求迫在眉睫。罗特西普是十余年来中国首个获批的治疗β-地贫的创新药物，显著降低患者输血负担，有望降低对祛铁治疗的依赖，提高治疗依从性，降低反复输血引起的潜在风险。”
除旧“布”新，独特机制联合权威研究确证显著降低患者输血负担
罗特西普是全球首个且目前唯一获批的红细胞成熟剂，与传统治疗不同，该药物作用于红细胞成熟的晚期阶段，通过与调控红细胞成熟的关键因子——TGF-β超家族配体结合，降低异常增强的Smad2/3信号通路的转导，从而促进晚期红细胞成熟，使机体能够产生更多成熟的红细胞。BELIEVE是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究3，旨在评估罗特西普+最佳支持治疗（BSC）对比安慰剂+BSC对输血依赖型的成人β-地贫患者的疗效与安全性。结果显示：
治疗第13至24周时，罗特西普组输血负担降低的患者比例是安慰剂组的近5倍（21.4%%）。
中位治疗64周的情况下，任意24周期间，罗特西普组输血负担降低的患者比例是安慰剂组的15倍（41.1%%），提示在更长观察时间段内罗特西普组疗效更为显著。
后续随访数据显示，接受罗特西普长期治疗的患者输血负担持续降低，该药为患者带来的获益不受患者基线红细胞输注负担（TB）限制，且继续治疗至120周时疗效仍在持续。
图1BELIEVE研究中相对基线输血负担下降≥33%或≥50%的患者比例
BELIEVE研究证实了罗特西普在治疗β-地贫患者过程中的良好疗效。吴德沛教授认为：“基于BELIEVE研究，罗特西普可以显著降低成人患者的输血负担，从而使患者长期获益。在治疗时间成本上，患者仅需每三周完成一次罗特西普皮下注射，其独有的作用机制可以帮助修复患者自身造血功能，有效改善贫血，显著降低输血量及频次，并有助于降低铁过载及输血相关的并发症风险，从而帮助患者减轻疾病负担，改善生活质量，最终为缓解血源紧张带来积极的社会意义。”
新药“洛”地中国，各方应助力提高用药规范可及
2021年，罗特西普已经获得国际地贫联盟（TIF）指南推荐，用于成人输血依赖型β-地贫的治疗，为该药的临床规范化应用奠定了基础。2022年1月25日，罗特西普正式在中国获批，且即将于近期上市，为国内输血依赖型β-地贫患者带来了减轻输血负担的希望。及时针对创新药物获批制定或更新符合我国国情的指南对促进临床用药规范化至关重要。可及性则是药物能否真正用之于民、造福患者的关键。经济负担过重是悬在β-地贫患者头上的一座“大山”，有数据显示我国地贫患者家庭灾难性卫生支出发生率高达77.8%2，远高于世界卫生组织定义的家庭灾难性支出占40%的标准。
针对用药规范化问题，吴德沛教授补充道：“在罗特西普即将上市之际，中华医学会正在制定《输血依赖型β-地中海贫血中国诊断与治疗指南（2022年版）》，以推动β-地贫患者临床治疗规范化。”谈及用药可及话题，吴德沛教授指出：“我们呼吁加强对β-地贫成人患者创新治疗方法的评估和待遇保障。加强对儿童地贫患者造血干细胞移植的经济学评估和基金支持以实现尽早根治，并强化无法接受移植的成人患者的规范化输血和祛铁治疗。在医保准入评估和谈判时，适当对创新药物给予政策倾斜，加快创新药的审评审批，同时兼顾疾病地域特点，以惠及更多地贫患者。”
“泽”惠未来，新药促进完善中国β-地贫诊疗体系
目前我国在β-地贫防治领域已取得了巨大成就，这与基因筛查诊断的普及、疾病认知水平的提高、国家政策的扶持、创新药物如罗特西普的获批等诸多因素密切相关。据报道，2021年广西省展开了广泛的孕期地贫筛查，并采取积极措施，促进了出生人口素质提高，取得了显著的经济效益和社会效益。这是我国长期以来对地中海贫血布局防控成果的体现，也为我国未来地贫防控注入了一剂“强心针”。随着创新药物罗特西普的临床应用，中国β-地贫诊疗体系将得到进一步完善。
“我们要坚定不移地把现在有效的措施继续推行下去，减少地贫患儿的出生；对于现有的β-地贫患者我们应尽可能减轻其疾病痛苦，这是我国政府和社会以人民生命健康为追求的体现。未来应构建一个完备的、全生命周期的地贫防控体系，加快创新药物的研发引入，药物上市以后能够让患者用得起，减少因病致贫、因病返贫的可能性；继续强化新生儿预防和筛查、加强基层卫生服务体系能力建设；着手组织大规模地贫流行病学调查，完善相关流行病学资料库和监测网络；呼吁进一步优化疾病待遇保障清单，进一步完善城乡居民医保门诊慢性特殊病制度”吴德沛教授总结道。
小结
长风破浪，直挂云帆，我国β-地贫防控经历了漫长的岁月洗礼，目前已经取得了初步成果。普及基因筛查诊断、积极引入创新药物如罗特西普、政策大力扶持等多种措施正一步步降低患者负担，改善患者生活质量。但地贫防控之路不应止步于此，路漫漫其修远兮，未来各方应秉持“以人民生命健康为本”的赤子之心，继续努力，构建完善我国全生命周期的地贫防控体系，相信彼时β-地贫患者能够扫除阴霾，享受健康快乐生活。
吴德沛主任医师、教授、博士生导师
苏州大学附属第一医院血液科主任
国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任
江苏省血液研究所副所长
苏州大学造血干细胞移植研究所所长
第十三届全国政协委员
中华医学会血液学分会主任委员兼全国实验诊断学组组长
欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）全球委员会委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员
中华医学会内科学分会常务委员
《中华血液学杂志》总编
JHematolOncol副主编
参考文献
1.Shah,FarrukhTetal.“Challengesofbloodtransfusionsinβ-thalassemia.”(2019):100588.doi:10.1016/
2.中国重型β-地中海贫血成人患者疾病经济负担报告.
3.Cappellini,MDomenicaetal.“APhase3TrialofLuspaterceptinPatientswithTransfusion-Depentβ-Thalassemia.”,13(2020):1219-1231.doi:10.1056/NEJMoa1910182.
编辑：Valamor
排版：Wenting
执行：siqili
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