肝细胞癌（HCC）是世界上第五大常见癌症，也是全球癌症相关死亡第三大常见原因，每年有超过700000例患者因HCC死亡。HCC通常发生在长期受损的肝组织中，慢性再生和炎症过程导致HCC的发生发展。80％~90％的HCC患者与肝硬化或纤维化有关，主要的危险因素是HCV和HBV感染、酒精性肝硬化以及血色素沉着症。然而，肿瘤复发、转移和耐药性问题也是常见的，晚期HCC患者的存活率非常低。因此，HCC无疑是一种迫切需要找到替代疗法的疾病。
1肠道微生物的特征
人体肠道是一个非常复杂的微环境，大约有2000种不同的物种，这些微生物通常被称为肠道微生物群。此外，肠道内所有微生物的基因，也称为人类微生物组，是人类基因组的100~150倍，肠道微生物有时也被称为“被遗忘的器官”。婴儿出生后共生细菌就立即定植在肠道内，对机体的生长发育至关重要。肠道微生物群是人体的重要组成部分，如帮助机体消化食物、产生维生素、降解胆汁酸、调节机体免疫力，甚至治疗癌症。肠道微生物群结构因人而异，但有研究表明，健康成年人都有一些“核心微生物群”。健康人的肠道中主要的菌群有厚壁菌门（30%~50%）、拟杆菌门（20%~40%）和放线菌门（1%~10%）。肠道微生物群结构从小肠到结肠显著不同，这可能受到微环境（如pH、营养作用和肠道运动）的影响。有许多因素可以影响肠道微生物群的组成，包括饮食、年龄、药物、疾病、压力和生活方式。微生物组研究极大地促进了研究者对肠道微生物群落复杂性和多样性的了解，以及肠道微生物群落与宿主之间的相互作用。
维持微生物群结构稳定对于抵御外部环境的损害至关重要。菌群失调可诱发多种疾病以及多种有害细菌的过度增长。实际上，许多肝脏疾病发生时肠道微生物群结构被改变，因此肠道微生物群的重组是一种新型的靶向治疗疾病方法。本综述将讨论肠-肝轴在HCC发病机制中的作用。
2肠-肝轴的概述
肠道和肝脏是营养吸收及新陈代谢的重要器官。最近的研究发现，肝脏和肠道之间存在很强的关联性。约75％的肠道血液经门静脉注入肝脏，血液中含有来自肠道的营养物质以激活肝脏功能，增强肝脏对营养物质的吸收。反过来，肝脏也能通过分泌的胆汁进入肠腔进而影响肠道的功能。当肠道黏膜屏障受损时，肠道通透性会增加，导致肠道细菌产物如脂多糖（LPS）通过门静脉而移位。由于肝脏与肠道之间的功能联系，肝脏是第一个接触肠道细菌或其代谢物的器官，随后这些物质被释放到血液中。
越来越多的证据表明，肠-肝轴在肝脏疾病的发病机制中起着关键作用，包括肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和HCC。肝脏疾病与肠道微生物群的菌群失调和过度增长有关。肠道菌群的紊乱，特别是小肠细菌过度生长发生在慢性肝病患者中的比例很高（20%~75%）。细菌过度生长与肠腔内LPS水平增加相关，LPS是肠-肝轴的病原体相关分子模式。肠黏膜屏障破坏后，管腔侧微生物的含量决定了分泌至全身循环内和肠系膜淋巴结或其他肠外器官的LPS水平，从而决定了肝损伤的程度。肠道微生物群的改变可以增加肠道对LPS的渗透性，进而激活Kupffer细胞和肝脏巨噬细胞释放促炎细胞因子，如TNFα和活性氧，进而导致各种急慢性肝病的发生。目前，尚不能完全清楚肠道微生物群的改变导致人类慢性肝病和HCC的发病机制。
3HCC患者中肠道菌群的特征及肠-肝轴在HCC发病机制中的作用
HCC的发病率增加通常伴随着高病死率。由HBV或HCV引起的肝硬化是HCC的主要危险因素。然而，随着肥胖和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在发达国家变得更加普遍，这些地区的HCC发病率也在增加。在病毒性肝炎中，人们认为肝脏的慢性炎症与HCC的发生有关，却尚未阐明在NAFLD患者中发生HCC的确切机制。
3.1通过漏肠症、内毒素血症和Toll样受体（TLR）促进HCC
致癌物诱导HCC发生的小鼠和HCC患者中都发现血液循环中LPS水平升高，可能的原因是肠壁通透性增加和细菌移位，以及肝网状内皮系统的功能缺陷。LPS水平增加激发了肝脏的促炎作用进而促成HCC的发生。
TLR是模式识别受体，通过髓样分化初级应答蛋白88（myeloiddifferentiationprimary-responseprotein88，MyD88）依赖性和MyD88非依赖性途径识别内毒素及激活信号，MyD88能激活固有免疫反应。肝脏能够很好地降解内毒素的毒性，Kupffer细胞对内毒素的敏感性比肝细胞更敏感。最近的研究表明TLR4参与了HCC的发生过程，在HCC患者的肿瘤组织中发现TLR4的过表达。Liu等最近的一项研究证实了TLR4表达水平与HCC患者微血管侵犯、早期复发和生存率低具有强相关性。另一项研究还报道了LPS诱导的TLR4信号传导促进了癌细胞在HCC中的存活和增殖。TLR4信号传导途径的激活导致促炎免疫介质产生，这可能有助于HCC的发生发展。在TLR4和MyD88缺乏的小鼠中发现化学诱导后小鼠HCC的发生率、肿瘤大小和数量显着降低，但TLR2缺乏时却未出现此种情况，这意味着TLR信号传导与HCC发生密切相关。Dapito等还清楚地证明LPS诱导的TLR4激活是慢性肝损伤导致HCC发生所必需的，并且TLR4不是HCC起始所必需的，而是用于促进HCC患者肝细胞的增殖和减少死亡。
3.2通过菌群失调和细菌代谢产物促进HCC
最近研究发现肠道微生物群参与了HCC的发生，在慢性DEN治疗的大鼠中观察到肠道微生物菌群失调。这通常与致病细菌的增加以及有益细菌数量的减少有关。施用青霉素或硫酸葡聚糖钠发现破坏肠道微生物群的平衡并引起黏膜损伤，导致内毒素血症、全身性炎症和肿瘤的形成。研究还发现肠道微生物群失调通过细菌代谢物的产生影响肝病和HCC的发展。在Yoshimoto等的一项研究中发现饮食或遗传性肥胖会改变肠道微生物群，从而提高脱氧胆酸（deoxycholic，DCA）水平，这是一种导致DNA损伤的肠道细菌代谢物。DCA是引起各种炎症和促进肿瘤产生的一种因子，能促进暴露在化学致癌物后小鼠HCC的发展。在同一模型中，阻断DCA产生或减少肠道微生物群有效地防止了肥胖小鼠的HCC发展。另一方面，肠道微生物群产生的短链脂肪酸主要包括乙酸、丙酸、丁酸等，短链脂肪酸能通过加强紧密连接、促进黏蛋白分泌、减少肠黏膜通透性来保护肠黏膜屏障功能；诱导免疫细胞分化参与肠道内免疫；抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的分化及凋亡，发挥抗肿瘤的作用。
3.3通过免疫调节促进HCC
肝纤维化或肝硬化导致的HCC通常有很多免疫细胞浸润。因此，免疫状态可能对HCC的生物学行为产生很大影响。据报道，肿瘤相关巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、调节性T淋巴细胞和IL-6与HCC患者的预后不良有关。
辅助性T淋巴细胞（Th）17能够产生促炎症介质和促血管生成介质，例如IL-17A和IL-22。在HCC患者的肿瘤和血液中可检测到Th17水平升高，Th17水平与不良生存率呈正相关。Th17分泌的IL-17A可能通过分泌血管生成介质和细胞因子促进肿瘤血管生成进而发挥促肿瘤作用。健康人的肝脏中Th17水平很低，这些Th17中的大部分是通过与肠道微生物群的相互作用在肠道中产生。因此，如果IL-17是由肠道产生的，其可能与HCC的发展有关。总之，上述发现表明在不同的肿瘤微环境中，免疫状态的变化对疾病进展具有不同的影响，并且肠道微生物群可以通过免疫调节对HCC的发展产生深远的影响。由于缺乏有效的预防性药物和治疗肝癌的药物，抗生素、益生元或益生菌对肠道微生物群的治疗性调节可能代表了预防慢性肝炎进展为肝硬化和HCC的新途径。
4结语
总之，肠-肝轴在包括HCC在内的肝病的发病机制中起重要作用。越来越多的证据支持肠道微生物群在HCC发展中的作用。因此，对肠道微生物群的研究可能是治疗或预防HCC的新方法。然而，恰当的选择用于临床试验的细菌还需要作进一步研究。此外，值得注意的是，分子病理流行病学（molecularpathologicalepidemiology，MPE）是一个新兴领域，研究不同内源性因素（包括微生物群变化）、环境因素和生活方式变化与肿瘤分子改变之间的关系。随着高通量测序技术的进步，利用这种技术能将各种学科整合到MPE（例如微生物MPE）中，其可以提供包括HCC在内的多种疾病的重要病原学分析，并且可能有助于精确医学的发展。
引证本文：郑微，张永宏，赵艳.肠道微生物群在肝细胞癌发病机制中的作用［J］.临床肝胆病杂志,2019,35(7):1613-1615.
